范妮教授团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表慢性氯胺酮认知损害机制最新研究成果

2020年6月2日，我院范妮教授团队在神经科学和精神病学权威学术期刊 Molecular Psychiatry （IF:11.973, 医学1区、神经科学和精神病学1区），在线发表题为“Chronic administration of ketamine induces cognitive deterioration by restraining synaptic signaling”的研究论文，阐明慢性氯胺酮给药引起认知损害的可能机制，并提供潜在的干预靶点。

氯胺酮快速抗抑郁作用的发现，是目前抑郁症治疗领域最重要的进展之一，艾司氯胺酮已被FDA批准用于难治性抑郁症的治疗。近期有研究报道重复氯胺酮治疗有助于预防抑郁症复发，但有多项研究显示慢性氯胺酮使用会导致认知障碍，而其分子机制尚不清楚。该研究运用分子生物学、膜片钳电生理记录、双光子显微镜成像，动物行为学等方法，发现慢性氯胺酮给药后，小鼠海马区域NMDA，AMPA谷氨酸受体亚基GluA1、GluA2、GluN2A，GluN2B和突触蛋白Syn、PSD-95表达下降，在停药28天后仍然未恢复；神经元树突棘密度降低；海马CA1区神经可塑性(LTP)、基础突触传递受损；学习记忆功能损伤。同时，该研究发现慢性氯胺酮给药引起CaMKIIβ、ERK1/2、CREB和NF-κB等信号通路蛋白表达及磷酸化下调， CaMKIIβ-ERK1/2-CREB/NF-κB信号通路与氯胺酮所致的突触功能损害相关。过表达CaMKIIβ可减轻慢性氯胺酮给药所导致的谷氨酸受体及突触蛋白表达下降、树突棘减少、LTP以及学习记忆功能损伤。该研究表明谷氨酸能神经递质系统功能减退是慢性氯胺酮导致认知障碍的可能机制，为扩展氯胺酮抗抑郁治疗的临床应用并避免慢性氯胺酮所致的认知损害提供了可能的新策略。

该研究广州医科大学附属脑科医院罗雅艳、余洋博士和张敏玲为并列第一作者，范妮教授为独立通讯作者，研究得到国家自然科学基金面上项目、广东省自然基金项目资助。

全文链接: https://www.nature.com/articles/s41380-020-0793-6